方、东部的起义军形成呼应，让王莽政权陷入了四面受敌的困境。
即便是在新都长安附近的“三辅”地区，小规模的起义也“多得不可胜数”。地皇二年（公元21年），“三辅盗贼麻起”（“麻起”形容起义如同麻点般密集出现），甚至有起义军潜入长安城中活动，劫掠官府仓库、冲击官僚府邸，直接威胁到王莽的统治核心。王莽被迫在长安设置“捕盗都尉官”，专门负责镇压城中的起义军，还命令执法谒者（负责监察执法的官员）亲自率军追击，在城中竖起“鸣鼓攻贼幡”（用于指挥军队进攻盗贼的旗帜），使者则紧随军队之后督战，即便如此，长安城中的反抗活动仍未被彻底平息，新朝政权的统治已摇摇欲坠。
在新朝末年遍布全国的起义军中，有两支队伍凭借规模、影响力与组织性，逐渐脱颖而出，成为农民起义的主流，这便是南方的绿林军与北方的赤眉军。
绿林军最初发源于荆州江夏郡云杜县的绿林山（今湖北大洪山）。天凤四年（公元17年），荆州地区爆发严重饥荒，百姓们为争夺食物相互争斗，新市（今湖北京山）人王匡、王凤兄弟因善于调解纠纷，被百姓推举为首领，随后聚集数百人在绿林山发动起义，这便是绿林军的开端。绿林军最初以绿林山为根据地，四处劫掠官府的粮食与财物，救济饥民，很快便吸引了数千人加入。到了地皇二年（公元21年），绿林军在与新朝军队的战斗中接连获胜，人数迅速增长到五万余人，成为南方最强大的起义军。后来，绿林军因遭遇瘟疫，被迫分兵转移，分为新市兵、平林兵、下江兵等分支，尽管兵力分散，却仍保持着密切联系，最终在后来的反莽战争中发挥了关键作用，并拥立刘氏后裔刘玄为帝，建立了“更始政权”。
北方的赤眉军则起源于琅琊郡（今山东诸城一带）。天凤五年（公元18年），琅琊人樊崇率领百余人在莒县（今山东莒县）起义，由于他为人勇猛善战，且对部下纪律要求严格（规定“杀人者死，伤人者偿创”），很快便吸引了周边地区的起义军前来归附。随着规模的扩大，为了在战斗中区分敌我，樊崇命令部下将眉毛染成红色，因此这支起义军被称为“赤眉军”
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