再也无法忍受苦难，纷纷拿起武器反抗新莽政权，反抗浪潮迅速席卷全国。
在东南地区，会稽郡长洲县（今江苏苏州）人瓜田仪率先率众起义。他以当地的湖泊、沼泽为依托，建立起反抗据点，吸引了大量流民加入，起义军坚持斗争长达数年之久，成为东南地区反抗王莽的重要力量。
同年，琅琊郡海曲县（今山东日照）的妇女吕母，因儿子被县宰（县令）冤杀，悲愤交加，决心为子报仇。她散尽家财，招募流民与壮士，组建起一支起义队伍，随后率军攻破海曲县城，处死了冤杀儿子的县宰。此后，吕母自称“将军”，率领起义军在海上活动，利用海洋的地理优势与官府周旋，队伍迅速发展到数万人。吕母不仅是新朝末年重要的起义领袖，更成为了中国历史上有记载的第一位农民起义女领袖，她的事迹激励了更多百姓投身反抗浪潮。
天凤五年（公元18年），民间起义的规模进一步扩大，起义队伍遍布南北各地。在东部沿海的东海郡（今山东郯城北），力子都率领起义军发动起义，由于他为人勇猛，且善于团结百姓，队伍迅速发展到数万人，活跃于徐州（今江苏、山东南部一带）及周边地区，成为王莽政权在东部地区的重大威胁。王莽曾多次派遣使者调集各郡国的军队前往镇压，却始终无法将其击败。
在北方地区，起义军更是“遍地开花”，先后出现了数十支规模不等的反抗队伍，其中较为著名的有铜马部、青犊部、上江部、城头子路部等。这些起义军大多以山川、河流为据点，相互呼应，时常联合起来对抗新朝军队，他们不仅打击官府，还会救济流离失所的百姓，因此得到了更多人的支持，规模最大的铜马部，人数一度达到数十万，成为北方起义军的核心力量。
在南方地区，反抗浪潮同样汹涌：南郡（今湖北江陵东北）人张霸率领当地百姓起义，江夏郡（今湖北云梦）人羊牧在境内发动反抗，南郡人秦丰聚集数千人攻占郡县，庐江郡（今安徽庐江西南）人王州公则率领数万民众起义，控制了庐江周边地区。这些南方起义军人数不等，少则数千，多则数万、数十万，他们的活动范围往往跨州连郡，不仅冲击着新朝在南方的统治，还与北
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