云毅，长安人。其先云梦贞侯宏逸，以医术从高帝定天下，后为太医令，总医药。所著《汉医方》，世传之，活人甚众，时人以为神。至孝武皇帝末，坐巫蛊事，为卫太子所累，国除，宗族流散。
毅少孤。孝宣皇帝微时，与毅善。会孝昭皇帝疾，群医莫能治。毅以医待诏入侍，剖腹出痈，其术时人未之闻也，京师大骇。然终未回天命，帝崩。
宣帝初即位，大将军霍光秉政，事皆先关白光。帝思微时故剑，毅因上书言：“陛下仁厚，不忘故旧。”由是天下归心，遂立许平君为皇后。帝以毅有大功，欲拜太医令，兼复其爵。然光等以封侯事大，持之，乃先拜太医令。后光妻显骄奢，欲害皇后，事为毅所觉，未发，中宫赖以安。后毅尚光女成君。逾二年，帝乃下诏复其爵，以参国政。
及光薨，其子山、云等人失势，心怀怨望，乃行刺丞相魏相，事败。帝大怒，欲尽诛之。毅时为光婿，亦为霍氏所怨，然毅以姻亲故，兼虑社稷，乃进言曰：“刑戮过甚，恐伤国本。”为霍氏旁支未与谋者请命。帝嘉其言，遂赦其死，仅削爵罢官，迁徙远郡。
及帝亲政，励精图治，毅献策甚多，时有非议，乃曰“上医医国，其次疾人，固医官也。”议遂平。时朝廷吏治废弛，贪墨横行，毅上书言：“治国之要，在于选贤任能，赏罚分明。宜立考功之法，以功绩为准，黜陟官吏。”帝纳其言，命毅草拟《考功法》，自此官吏升迁，皆以实绩为凭，朝野为之一新。毅由此名动京师。
元康元年，擢毅为大司农，自此展其经世之才。其为政明习文法，善计然之术：于内，更盐铁之法；立钱庄，铸新币，以通货殖；兴水利于关中，治驰道于天下。于外，助呼韩邪以制郅支，致单于称臣，匈奴为藩；立西域都护府，声威远播葱岭。由是府库充实，天下大定。终宣帝之世，君臣相知：内则吏治清明，百姓康乐；外则匈奴款塞，西域宾服。世称“孝宣之治”，毅有力焉。
及丞相魏相薨，朝野皆以非毅莫属，帝遂拜毅为丞相，总领百官。
宣帝晚节，体日衰。尝与毅语及太子奭，忧形于色，曰：“乱我家者，太子也！”及崩，召毅于病榻之侧，执其手问曰：“弟以
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