东北抵阿尔泰山的广袤疆域，拥兵数十万，成为西北霸主。西突厥势力崛起后，不仅时常发兵进犯唐朝西北边疆，肆意劫掠、欺压西域各部百姓，更彻底扼守中西商贸要道，强行阻断中原与西域的贸易往来，过往商队屡遭劫掠，商旅断绝，中西经济文化交流陷入停滞。据《大唐西域记》记载，当时"商侣往来，无有停足"，丝路上的明珠——高昌、焉耆、龟兹等国，或被西突厥控制，或被迫臣服，中原与西域的联系几近中断。
为彻底打通东西商路、保障商贸畅通，李世民制定了步步推进的战略：
第一步，平定吐谷浑，扫清西北门户。吐谷浑盘踞青海高原，控扼河西走廊南翼，时常袭扰唐朝边境，阻断青海道这一丝路南线。贞观九年（635年），李世民命李靖、侯君集等率军出征，大破吐谷浑，其首领伏允自缢身亡，子慕容顺归降唐朝。此役不仅解除了西北边患，更打通了由青海入西域的通道，为后续进军奠定基础。
第二步，攻克高昌，拔除丝路咽喉。高昌国位于今新疆吐鲁番，是丝路北道的必经之地，人口三万，胜兵万人，本为汉朝屯田旧地，汉魏以来与中原联系密切。唐初，高昌王麴文泰依附西突厥，阻绝西域商使，侵扰伊吾、焉耆，劫掠来往商旅。贞观十三年（639年），李世民命侯君集率军远征，次年攻破高昌都城，麴文泰惊惧而死，其子麴智盛出降。唐朝在高昌故地设立西州，派驻官吏，推行州县制，直接管辖这一丝路要冲。
第三步，平定西突厥，彻底消除西北威胁。贞观年间，西突厥内部因汗位继承问题发生分裂，乙毗咄陆可汗与咥利失可汗相互攻伐，势力渐衰。李世民抓住时机，采取远交近攻、分化瓦解之策，扶持亲唐势力。贞观二十二年（648年），唐将阿史那社尔率军平定龟兹，西域震骇，西突厥属部纷纷归降。至高宗显庆二年（657年），苏定方最终平定西突厥，但其基本态势在贞观末年已然奠定。
平定西域后，唐朝正式将安西都护府治所设立在龟兹（今新疆库车），统辖焉耆、龟兹、于阗、疏勒四镇，即著名的"安西四镇"，总辖西域军政、管理丝路商贸。唐朝派驻军队镇守沿路要塞，每镇驻军数千，
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