（公元166年），鲜卑发动了更大规模的入侵。夏季，鲜卑联合南匈奴、乌桓，集结数万骑兵，一同攻掠北方九郡，所到之处生灵涂炭；秋季，鲜卑又勾结东羌、沉氐、先零等部族，合兵一处，大举进攻西北重镇张掖、酒泉等地。面对南北夹击的危局，汉桓帝依旧任命张奂为护匈奴中郎将，全权监督幽州、并州、凉州三州军务，同时统领度辽、乌桓二营大军，全力抵御外敌。南匈奴与乌桓部族素来畏惧张奂威名，听闻其亲自率军抵达前线，当即有二十万部众归降。张奂对归降者予以安抚，只诛杀其中带头作乱的首恶分子。而鲜卑部族不肯归降，最终率众退回塞外，北方边境的危机得以暂时解除。
三、南方蛮夷：屡叛屡平，恩威并用
除了西北与北方，东汉南方地区的武陵蛮、长沙蛮、零陵蛮、板楯蛮等少数民族，也因不满地方治理，屡屡发动叛乱。汉桓帝采取剿抚并行的策略，一方面委任太守应奉等地方官员，以恩德与信义招抚诱导叛军；另一方面派遣车骑将军冯绲率军讨伐，恩威并施，双管齐下，最终成功平息了武陵蛮的叛乱。随后，朝廷又任命度尚为荆州刺史，专门负责平定长沙蛮与零陵蛮叛乱。度尚治军严明，作战果敢，顺利平定了两地蛮乱。巴郡太守赵温则以怀柔政策为主，凭借恩德与信义，成功降伏板楯蛮，维护了西南地区的稳定。
永寿二年（公元156年），蜀郡境内的少数民族发动叛乱，烧杀抢掠，侵害官吏与百姓。延熹二年（公元159年），蜀郡三襄夷再度作乱，入侵蚕陵，杀害地方官吏。延熹四年（公元161年），犍为属国夷起兵侵犯犍为郡边界。益州刺史山昱率军迎击，大破叛军，斩首一千四百级，迅速平息了这场叛乱，稳定了西南边陲。
永*康元年（公元167年），东北边境突发战事。扶余国国王夫台亲自率领两万余人，大举入侵东汉玄菟郡。玄菟太守公孙域率军奋力抵抗，大破扶余军队，斩首千余级，沉重打击了扶余的入侵企图，保卫了东北边境的安全。
四、西域动荡：控制力渐弱，局势日趋复杂
汉桓帝在位期间，东汉对西域地区的管控能力逐渐下降，西域诸国不再像前朝那样恭顺服从，内部矛盾
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