于，见窦氏倒台、朝局变动，竟生出叛离之心，率领部众侵扰东汉边塞。刘肇闻报之后，果断下令派遣护匈奴中郎将任尚领兵出征。任尚治军严明，作战勇猛，率领汉军迅速奔赴边关，与於除鞬单于的叛军展开激战。一番鏖战之后，汉军大获全胜，於除鞬单于兵败被诛，北匈奴残余势力再度溃散。无独有偶，同年，南匈奴单于安国亦心生异志，意图谋反作乱。幸而南匈奴骨都侯喜忠心汉室，识破其阴谋，当机立断率军斩杀安国，平定了内乱，使得北方边境重归安定。
永元六年（94年），西域大地再起波澜。焉耆、尉犁、危须、山国四国，仗着地处偏远、地势险要，公然反叛东汉，不再臣服纳贡。时任西域都护的班超，早已威震西域诸国，听闻四国叛乱，当即调兵遣将，率领西域联军出征讨伐。班超用兵如神，深谙兵法谋略，先以计瓦解四国联盟，再集中兵力各个击破。同年七月，班超大破四国联军，直捣焉耆、尉犁两国都城，斩杀两国国王，将其首级快马传至洛阳，震慑西域诸国。经此一役，西域诸国彻底降服，再也无人敢生反叛之心，汉朝的赫赫威势，自此延及帕米尔高原以西的五十多个国家。这些国家纷纷派遣使者，不远万里来到洛阳，献上本国珍宝，并送纳王子作为质子，以示臣服之心。就连远在西亚的条支、安息两国，以及距离洛阳足有四万里之遥的海滨国家，也辗转翻译双方语言，遣使前来纳贡称臣。《后汉书》之中，以“都护西指，则通译四万”八字，凝练概括了这一盛景，尽显大汉天威。同年十一月，北方鲜卑大都护苏拔廆，在护匈奴中郎将任尚的统领之下，率军征讨北匈奴逢侯单于的叛军。两军在草原之上展开殊死搏杀，鲜卑铁骑骁勇善战，汉军将士奋勇争先，最终大破叛军，斩首一万七千余级，逢侯单于率残部仓皇逃窜，北方边境的隐患进一步消除。
永元七年（95年），刘肇感念班超平定西域、苏拔廆大破匈奴的卓著功勋，特地下诏嘉奖。册封班超为定远侯，食邑千户，以表彰其开拓西域、安定边疆的盖世之功；晋封苏拔廆为率众王，赏赐金帛无数，嘉许其效忠汉室、讨伐叛逆的忠勇之举。两道诏书颁下，朝野上下
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