，隗嚣早已看清刘秀统一全国的野心，深知“唇亡齿寒”的道理，若公孙述被灭，自己必难独存。因此，他表面上对刘秀的使者虚与委蛇，暗地里却已下定决心反汉。
不久后，隗嚣公开拒绝刘秀的要求，并派遣大将王元率领重兵进驻陇坻（今陕西陇县西北）。陇坻是关中通往陇右的必经之路，山势险峻，易守难攻。王元在此修筑工事，砍伐树木堵塞道路，摆出一副严防死守的架势，彻底阻断了汉军西进的通道。刘秀见劝降无望，战事已不可避免，遂下令耿弇、吴汉等七位将军率军出征，沿渭北平原向西推进，翻越高耸的陇山，直扑陇坻。
汉军将士多为中原人，不适应陇山的高寒气候与山地地形，加之陇坻地势险要，汉军只能沿着狭窄的山道行军，兵力无法展开。当汉军艰难攀上陇坻，抵达隗嚣军阵地时，早已以逸待劳的王元军突然发起猛攻：先是滚木礌石从山上倾泻而下，砸得汉军阵脚大乱，随后王元亲率精锐骑兵冲锋，汉军首尾不能相顾，瞬间溃不成军。耿弇、吴汉等将领虽奋力抵抗，却难以挽回败局，只能下令撤军。
王元见状，率军乘胜追击，汉军节节败退，形势危急。关键时刻，骑都尉马武率麾下精锐骑兵挺身而出，负责断后。马武身先士卒，手持长戟冲锋陷阵，斩杀隗嚣军数员将领，硬生生挡住了追兵的攻势。正是凭借马武的拼死掩护，汉军才得以摆脱追兵，狼狈撤回关中。
经此一败，刘秀意识到隗嚣的实力远超预期，平定陇右绝非易事。他随即调整部署：命耿弇率军驻守漆县（今陕西彬县），冯异驻守栒邑（今陕西旬邑东北），祭遵驻守沂县（今陕西陇县南），形成三足鼎立之势，防备隗嚣东进；同时急调镇守洛阳的大司马吴汉率军西进，在长安集结兵力，补充粮饷，为下一次征战做准备。
隗嚣虽在陇坻大胜，却并未满足，他想趁机扩大战果，夺取关中。同年秋，隗嚣派行巡率军进攻冯异驻守的栒邑，派王元进攻祭遵驻守的沂县。然而，此时的汉军已吸取了陇坻之败的教训，冯异采取“空城计”，故意示弱，诱使行巡军进入栒邑城，随后伏兵四起，行巡军猝不及防，大败而逃；祭遵则凭借沂县的坚固城防，坚守不出，王元
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