刘崇的队伍很快便被王莽的军队击溃，这场短暂的反抗虽以失败告终，却成为了刘氏宗族反抗王莽的开端，如同一点星火，点燃了反对王莽的引线。
到了居摄二年（公元7年）九月，东郡太守翟义成为了反抗王莽的核心力量。翟义出身官宦世家，对西汉政权忠心耿耿，他看清了王莽“挟天子以令诸侯”的本质，决心以“为国讨贼，以安社稷”为旗号，号召天下忠义之士共同对抗王莽。凭借其在地方的威望与号召力，翟义迅速集结了十余万兵力，并拥立严乡侯刘信为天子，试图通过拥立刘氏后裔，凝聚更多反抗力量。这场反抗的影响力远超刘崇之举，就连西汉都城长安周边的“三辅”地区（京兆尹、左冯翊、右扶风，今陕西中部），也有二十三县的百姓与士人响应，参与人数多达十余万。
王莽得知翟义起兵的消息后，顿时陷入恐慌。他深知“三辅”地区紧邻都城，一旦失控将直接威胁到自己的权力核心，于是紧急调遣关东地区的精锐甲士前往镇压，一时间，长安周边地区军容密布，人心惶惶，社会秩序陷入高度紧张之中。这场镇压战争持续了近半年，直到次年二月，王莽的军队才最终将翟义的反抗势力击溃，翟义本人也兵败身亡。尽管翟义的反抗同样以失败告终，但它极大地动摇了王莽的统治根基，让更多人看到了王莽政权的脆弱性。
居摄三年（公元8年）九月，反抗的浪潮仍在持续。期门郎张充（期门郎是西汉宫廷中的护卫官，负责皇帝的安全保卫）深知王莽在宫中的势力已根深蒂固，却仍不愿屈从，他联合另外五人密谋在宫中发动突袭，劫持并诛杀王莽，随后拥立楚王刘纡为新君，试图通过宫廷政变的方式推翻王莽。然而，由于密谋泄露，张充等人的计划尚未实施便被王莽察觉，最终全部被诛杀。这场发生在权力核心的密谋反抗，虽未造成大规模动荡，却足以证明王莽的统治已失去了部分宫廷内部人员的支持，反对他的力量已渗透到各个层面。
始建国元年（公元9年），王莽正式废黜西汉末帝孺子婴，登基称帝，改国号为“新”，新朝由此建立。但新朝的建立并未平息天下的反抗之声，反而让刘氏宗族与部分地主官僚的反抗更加激烈
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