匈奴勾结，多次袭击汉使。傅介子以“赏赐”为名诱杀楼兰王，改立亲汉的楼兰王子为王，并将国名改为“鄯善”，汉朝对西域的控制力度再度加强。至汉宣帝初年，汉匈在西域形成了清晰的势力划分：以天山为界，天山以南为汉朝势力范围，诸国多归附汉朝；天山以北则仍为匈奴控制，匈奴在此保留着较强的军事存在。
汉昭帝末期，匈奴为重新夺回西域主导权，对汉朝的盟友乌孙（位于今伊犁河流域）发动大规模进攻。乌孙自汉武帝时期与汉朝联姻（解忧公主远嫁乌孙昆弥），始终是汉朝在西域的重要盟友，匈奴此举既是为了削弱乌孙，也是为了向汉朝示威。匈奴先派遣使者前往乌孙，逼迫乌孙交出解忧公主，遭拒后便发兵攻打，接连攻取乌孙的车延、恶师（均在今新疆塔城地区附近）等地，大肆劫掠人口与牲畜。解忧公主心急如焚，多次上书汉昭帝请求救援，然而当时汉朝朝堂正处于权力交接的酝酿期，公卿大臣对是否出兵争论不休，此事始终未能定论。
元平元年（前74年），汉昭帝驾崩，昌邑王刘贺短暂即位后被废，刘询（汉宣帝）登基。乌孙昆弥见汉朝新君即位，再次派遣使者入朝，言辞恳切地奏请：“我国接连遭受匈奴侵伐，部众离散，国力衰弱，如今愿倾尽国中一半精兵——共计五万人马，全力配合汉朝反击匈奴，恳请天子派遣大军，救救解忧公主与乌孙百姓！”汉宣帝深知，乌孙若被匈奴征服，汉朝在西域的防线将彻底崩溃，“断匈奴右臂”的战略将化为泡影，因此果断决定出兵，发动对匈的大规模反击。
本始二年（前72年）七月，汉宣帝下令动员全国兵力，精选关东地区（函谷关以东）的轻车锐卒，又从各郡国中挑选职位在三百石以上、体魄强健且精通骑射的官吏编入军队，组成西征大军。他任命五位将领分兵出击：御史大夫田广明为祁连将军，率四万骑兵出西河郡（今内蒙古鄂尔多斯市东南）；度辽将军范明友率三万骑兵出张掖郡（今甘肃张掖市）；前将军韩增率三万骑兵出云中郡（今内蒙古托克托县东北）；后将军赵充国为蒲类将军，率三万骑兵出酒泉郡（今甘肃酒泉市）；云中太守田顺为虎牙将军，率三万骑
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